魔法2.0

　　人们常说癌症是遗传因子病。可以说癌细胞是从基因突变开始的，基因突变是癌发生的最大背后。 　　但是，水乘舟也能覆舟，大家也许认为对抗癌症主要依靠免疫，但是根据本周《自然》杂志发表的研究表明，癌细胞只是在竞争中死亡，不过是突然变异的正常细胞。 　　来自英国的科学家们发现，食道中形成的许多新生肿瘤自然消失，不是免疫细胞的干预，而是因为在生存能力上无法与相邻的突然变异正常上皮细胞进行比较。 　　这真的可以说是用魔法打败了魔法！ 　　其实，很多致癌基因的突变在表型正常人类的表皮中是非常常见的，有些突变在正常组织中比癌症组织还多。人们怀疑看上去像是促进癌症的基因，在正常的组织中反而有抗癌效果的可能性。 　　研究人员选择用老鼠的自发性食道癌模型进行实验。他们在老鼠的饮用水中添加了二乙基硝基胺（DEN），DEN是香烟烟中存在的衍生物，可以诱导老鼠的食道上皮发生各种各样的突变。所以，请不要再吸烟了。 　　研究人员从给药DEN 10天后开始观察老鼠的食道上皮，持续检查到1年后。令人吃惊的是，第10天，研究人员从食道中检测出数百个“微肿瘤”，只有30个大小。μm包含约20个细胞，显示一定的组织异常。在这些微肿瘤中，约35%显示出一定的新血管生成的征兆。 　　然而，此后几个月肿瘤数量迅速减少，最终显示出显著的转化特性。也就是说，很多新生肿瘤在形成后马上消失了。 　　第十天食道出现了大量的微肿瘤，之后慢慢消失了。 　　那么，最终成为大魔王的，和早点消失的肿瘤到底有什么区别呢。 　　研究人员对10日和1年这两个时间点的病变组织进行深度外显子群序列（236x），在141肿瘤中确定了192个上皮癌发生相关的变异，但是变异类型和变异光谱都有很大的不同。 　　对于突然变异的基因，第十天的癌组织中，Notch1和Trp53明显多，一年后的癌组织中Atp2a、Notch1、Notch2、Chuk、Adam10更优秀。特别是在Atp2a2和Notch1，这两个突变主导了肿瘤的发展。 　　由此，新生肿瘤和它们长期存在的肿瘤在遗传基因上有一定差异，这可能是能否生存的关键。 　　不同时期癌症组织的优势变异有不同。 　　研究人员试图分析新生肿瘤消失的原因。 　　新生肿瘤中没有发现与死亡相关的蛋白质标记，正常组织和癌细胞的分裂速度也相同，表明新生肿瘤的消失是成长速度赶不上还是死亡速度过快。 　　免疫是缓慢的？研究人员也偶然观察到免疫细胞和新生肿瘤的“亲密接触”，但免疫细胞的密度和分布模式与周围正常组织没有区别。另外，缺乏抗肿瘤免疫的特殊老鼠，肿瘤的形成和消失的速度也与正常相同。 　　明显免疫不像我们所想象的那样参与早期肿瘤的去除。 　　我觉得卡好像关了。 　　在这里首先改变想法，理解食道上皮的动作吧。 　　食道上皮由连续分裂的单一基层先祖细胞构成，先祖细胞分裂产生与先祖细胞分化的自细胞，子细胞离开基层向组织表面移动。先祖细胞和分化细胞一般以相等的概率发生，但是一部分突然变异有可能提高先祖细胞的发生可能性，这样的突变细胞具有较强的竞争力，使邻接的弱细胞“消失”。 　　哎呀，既然在上皮组织中细胞之间的生存竞争如此激烈，那么癌细胞就不会无法战胜正常细胞而被晒干吗。 　　研究人员在第10天对肿瘤附近的正常上皮组织进行深度外显子群序列（220x），同样检测出大量的变异，变异类型和变异光谱与癌细胞非常相似，Notch1、Trp53、Fat1最多，特别是Notch1最常见，存在于24-44%的正常细胞中。 　　后续的持续比较分析表明，凹槽1突变在正常组织中更多，而Atp2a2突变在肿瘤中更普遍，这一差异随着时间的推移越来越明显。明显地，突变比癌细胞“能打”几个正常的细胞。 　　虽然人类是否也存在这样的竞争机制还没有确定，但是Notch1突变是人类正常食道上皮中常见的突变，和老鼠体内相似的微肿瘤也可以在正常人的食道中发现，人也有类似的机制。 　　其他的上皮组织，例如皮肤、子宫内膜、肺、结肠等是否也成立，需要后续的研究。 　　今天的这项研究可以叫奇点饼，突变是癌症的潜在起源，但可以通过消除微肿瘤来抑制癌症的发生，生命确实不可思议。 　　参考资料： 　　[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03965-7#Abs1 　　作者|代丝雨